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原子水平的洞察获得了一个与癌症有关的关键脂质结合蛋白

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妙手带夫 楼主
发布于 2021-05-11 06:03
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Atomic-level insights gained for a key lipid-binding protein implicated in cancer 

Sanford Burnham Prebys的科学家已经在原子水平上发现了一种名为PLEKHA7的蛋白质如何与细胞膜相互作用,从而调节重要的细胞间通讯。

该研究发表在该杂志上 结构,指出PLEKHA7的热点地区是毒品的目标。这些靶点可能是设计晚期结肠癌、乳腺癌和卵巢癌治疗方案的关键。

研究人员检测的PLEKHA7中的pleckstrin同源性(PH)区域,通常存在于调节细胞运动和其他重要细胞活动的蛋白质中。如果PH域和组成细胞膜的脂质之间的相互作用被破坏,就会发生癌症等疾病。

Sanford Burnham Prebys癌症细胞和分子生物学项目主任、该研究的通信作者Francesca M. Marassi博士说:“PH域的研究已经有一段时间了,但是检测它们与膜相关的脂质的相互作用一直具有挑战性。”“我们通过使用一个几纳米大小的人工膜盘来优化我们的结构研究。这种纳米盘是一种‘替代’细胞膜,是克服研究脂肪界面结构方面障碍的重要工具,比如涉及脂类的界面。”

研究人员使用了几种技术来详细描述PH域与细胞膜脂质相互作用的精确区域。这三种技术都同样重要:x射线晶体学提供了结构的快照;磁共振显示PH域与脂膜表面的精确关联;计算机模拟把所有这些信息放在一起,生成一个互动的动态电影。

Marassi说:“我们能够确定PH结构域与细胞膜在多个位置同时相互作用,从而证明了细胞膜作为指导细胞信号和粘附的平台的关键作用。”“我们发现在PH域上至少有三个位点参与了脂质的结合。拥有多个位点是至关重要的,因为如果你把PH结合位点看作是蛋白质和脂类之间的拉链,每一个被拉链连接的额外缺口会使结合更强,更不容易被拉开。”

科学家们对探索PLEKHA7感兴趣的原因之一是,这种蛋白质最近被确定为一个潜在的抗癌靶点。但其作用的分子机制尚不明确。此外,研究人员对PH域感兴趣,因为它涉及晚期乳腺癌、肾癌和卵巢癌,最突出的是,在结肠直肠癌中发挥重要作用。

临床医生表明,结直肠癌患者的PLEKHA7水平升高,并且随着病情恶化,其水平也会升高。也有研究表明,抑制PLEKHA7可以减少细胞增殖和迁移,”Marassi说。“因此,PLEKHA7 PH域可能是一个有用的药物靶点,但需要更多的工作来开发更大的效力和优化药理特性的药物。”

下一步,科学家们希望与桑福德·伯纳姆·普雷比其他实验室的同事分享他们的结构图像,以及其他地方,以筛选针对PH域和脂膜结合位点的药物。


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