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研究人员简化了分子装配线来设计、测试药物化合物

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妙手带夫 楼主
发布于 2021-05-12 06:05
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Researchers streamline molecular assembly line to design, test drug compounds

北卡罗莱纳州立大学的研究人员发现了一种通过工程生物合成来微调制造抗生素的分子装配线的方法。这项工作可以让科学家快速有效地改进现有的抗生素以及设计新的候选药物。

细菌(如 大肠杆菌-利用生物合成技术创造难以人工制造的分子。

“我们已经用细菌为我们制造了一些药物,”爱德华·卡尔克罗伊特(Edward Kalkreuter)说,他是北卡罗来纳州立大学的前研究生,也是描述这项研究的一篇论文的主要作者。“但我们也想对这些化合物做些改变;例如,对红霉素有很多耐药性。我们的总体目标是能够制造具有类似活性但提高抗耐药性疗效的分子。”

想象一条汽车装配线:沿着这条装配线的每一站都有一个机器人,它会选择汽车的某一部分并将其添加到整条装配线上。现在用红霉素代替汽车,用一种酰基转移酶(AT)——一种酶——作为流水线上的机器人。每个AT“机器人”将选择一个化学块,或扩展单元,添加到分子中。在每个工位上,At机器人有430个氨基酸或残基,帮助它选择添加哪个扩展器单元。

“不同类型的扩剂单元影响分子的活性,”北卡罗来纳州LORD公司的杰出学者、该研究的通讯作者、化学教授Gavin Williams说。“识别影响扩展剂单元选择的残留物是创造具有我们想要的活性分子的一种方法。”

该团队使用分子动态模拟检查AT残基,并确定了10个显著影响扩展单元选择的残基。然后,他们对改变了这些残基的AT酶进行了质谱和体外测试,以确定它们的活性也发生了变化。结果支持计算机模拟的预测。

Kalkreuter说:“这些模拟通过显示酶如何随时间移动来预测酶的哪些部分可以改变。”“一般来说,人们关注的是酶的静态、不移动的结构。这使得我们很难预测它们的作用,因为酶在自然界中并不是静止的。在这项工作之前,很少有残留物被认为或已知影响扩展单元选择。

Williams补充说,操纵残留物可以使生物合成流水线的重新编程更加精确。

威廉姆斯说:“以前,想要改变抗生素结构的研究人员只需简单地更换整个AT酶。”“这相当于将整个机器人从装配线上移除。通过专注于残留物,我们只是替换了那只手臂上的手指,就像重新编程工作站一样,而不是移除它。它允许更大的精度。

“使用这些计算模拟来找出哪些残留物可以替代是研究人员使用细菌生物合成药物的工具箱中的另一个工具。”


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