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新的研究解释了结核分枝杆菌对药物的高耐药性和免疫力

时间:2021-05-12 18:03

New study explains Mycobacterium tuberculosis high resistance to drugs and immunity

一个由来自俄罗斯、白俄罗斯、日本、德国和法国的研究人员组成的联盟,由Skoltech的一名科学家领导,发现了结核分枝杆菌在缺铁条件下生存的方式,利用红蛋白B,一种来自红蛋白家族的蛋白质,在适应不断变化的环境条件中发挥了重要作用。这项新研究是研究结核分枝杆菌酶在对人类免疫系统和药物产生耐药性方面的作用的一部分。这篇论文发表在杂志上 有机化学

根据世界卫生组织的数据,每年有1000万人感染结核病,约150万人死于结核病,使结核病成为世界上头号传染病杀手。引起结核病的细菌,结核分枝杆菌,因其能够在巨噬细胞中生存而臭名昭著,巨噬细胞是免疫系统的细胞,可以消灭有害的细菌。近几十年来,结核分枝杆菌对广泛使用的治疗药物耐药性的持续传播成为一个重大的临床问题。在这方面,识别新的分子药物靶点和破译耐药的分子机制至关重要。

Natallia Strushkevich是斯科尔科技计算和数据密集科学与工程中心(CDISE)的助理教授,她和同事们研究了rubredoxin B (RubB)的晶体结构和功能。一种金属蛋白,确保细胞色素P450 (CYP)蛋白的正常功能,对细菌的生存和致病性至关重要。该团队假设,当肉芽肿形成时,M. tuberculosis会转而使用铁效率更高的RubB,以在铁缺乏的情况下存活下来(这在很大程度上是免疫系统对结核病的防御失败的尝试)。

在与哺乳动物的长期共同进化过程中,M. tuberculosis发展出了多种策略来颠覆或逃避宿主的先天免疫反应,从对细菌的识别和被感染巨噬细胞内的吞噬体防御,到通过抗原提呈细胞的适应性免疫反应。

铁的吸收、储存和利用对结核分枝杆菌的发病至关重要,也参与了多种和广泛耐药菌株的出现。血红素是结核分枝杆菌较好的铁源,并作为多种代谢酶的辅助因子。基于我们的发现,我们将红氧还蛋白B与血红素单加氧酶联系起来,这对宿主免疫氧甾醇和抗结核药物的代谢很重要。我们的发现表明,结核分枝杆菌有自己的异种生物转化系统类似于人类药物代谢系统,”Natallia Strushkevich解释说。

Natallia说:药物设计的新靶点需求量很大,细胞色素P450酶已经成为结核病治疗药物开发的新靶点。阻断这些酶的经典方法并不简单。找到替代的氧化还原伙伴,如RubB,可以进一步了解它们在不同宿主微环境中的功能。这一知识可用于确定阻断结核分枝杆菌功能的新方法。

该联盟早期的研究表明,由RubB启用的一种CYPs可以对SQ109起作用,SQ109是一种很有前途的抗多药耐药结核病候选药物。另一项研究聚焦于结核分枝杆菌如何通过拦截人类免疫信号分子来保护自己——这是一个限制药物发现的障碍。